利伐沙班原料及片技术转让
商品名：拜瑞妥
通用名：利伐沙班
英文名：Rivaroxaban
化学名：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
CAS NO ：366789-02-8
分子量 ：435.88
结构式 ：
剂型：片剂
规格 ：10mg，15mg ，20mg
适应症：
用于非瓣膜性房颤患者减少中风和系统性栓塞的风险。
用于治疗深静脉血栓形成(DVT),肺动脉栓塞(PE) 、减少DVT和PE的复发风险 。
用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者 ，以预防静脉血栓形成(DVT)。
用法用量：
15mg和25mg片剂需要与食物同服，10mg可以或不与食物同服。
非瓣膜性心房颤动：
对于患者肌酐清除率 > 50毫升/分钟的患者:每日一次，与晚餐同时口服20毫克 ；
对于患者肌酐清除率为15- 50毫升/分钟的患者:每日一次，与晚餐同时口服15毫克 ；
治疗深静脉血栓形成,肺栓塞,和减少肺栓塞和深静脉血栓形成的复发风险：
治疗急性深静脉血栓形成或肺栓塞，最初的21天口服15毫克,每日两次,与食品同服。之后每日口服一次20毫克，与食物同服，长期服用以治疗和减少DVT和PE复发风险。
用于预防髋关节或膝关节置换手术后深静脉血栓的形成 ：
口服10毫克,每日一次 ，可以在进餐时服用利伐沙班，也可以单独服用
药品简介 ：
利伐沙班是由拜耳和强生合作开发的一种新型的口服抗凝药物, 2008年9月30日首次在欧洲上市 ，2009年在中国上市。本品能有效预防人工髋关节置换术(THA)后下肢DVT 和PE的发生，同时具有良好的安全性，且出院后携带方便, 给药途径简单, 病人容易接受 。
药理作用：
利伐沙班是直接 、高度选择性和竞争性的Xa因子抑制剂,可抑制游离和纤维蛋白结合的Xa因子活性以及凝血酶原活性,从而在内、外源性凝血途径的交汇点干扰凝血级联反应,以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间 。利伐沙班对凝血酶没有直接作用,但是通过抑制Xa因子活性阻碍凝血酶的形成,继而阻碍纤维蛋白的形成,最终抑制血栓的形成和扩大 。利伐沙班不影响激动剂诱导的血小板聚集,因此对主要止血没有直接作用,但可以通过抑制Xa因子活性间接抑制血小板聚集。该药物药理作用不需要辅基的参与,且可被重组Xa因子逆转。
相关临床试验主要研究结果及评价：
利伐沙班作为一种新型口服抗凝剂,可以有效预防和治疗全髋或全膝关节置换术后深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT),疗效显著优于依诺肝素(一种低分子肝素制剂,皮下注射),而安全性与依诺肝素相当而安全性类似。目前正在进行其他适应证的临床试验,以确定利伐沙班用于心房颤动和急性冠状动脉综合征的潜在益处。
1 、预防心房颤动血栓栓塞
心房颤动是一类常见的心律失常，血栓栓塞性并发症是其致死、致残的主要原因。大量研究证实，具有中高危卒中风险的心房颤动患者长期应用华法林治疗，可以有效降低血栓栓塞事件危险性。然而，华法林抗凝作用的个体差异很大，部分患者在服用常规剂量时也可以发生出血性并发症 ，使其临床应用受到很大的限制。2011年欧洲卒中年会上揭晓的“比较每日一次口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班或维生素K拮抗剂预防心房颤动者卒中和血栓栓塞事件试验(ROCKET-AF)”，进一步证实利伐沙班在预防心房颤动患者各种类型卒中，以及非中枢神经系统栓塞的疗效不劣于剂量调整的华法林。
一项前瞻性、随机、双盲、双模拟 、平行组对照、多中心临床试验 ，纳入受试者14 264例，利伐沙班组受试者每日1次口服20 mg利伐沙班和安慰剂量的华法林，阳性对照组受试者每日1次口服标准剂量华法林和安慰剂量的利伐沙班，结果显示 ，与阳性对照组相比 ，利伐沙班组受试者的中风和非中枢神经系统的全身性栓塞发生率降低21％(1．7％VS 2．15％，P：0．015)，而临床重大出血事件发生率相当(P=0．442)，但颅内出血发生率(P=0．019) 、重要器官出血发生率(P=0．007)以及出血相关病死率(P=0．003)均显著降低目前利伐沙班在欧美申报用于包括心房颤动病人在内的心血管疾病患者预防中风 。基于华法林在临床普遍应用带来诸多不便，以及该药抗凝作用的个体差异很大，部分患者在服用常规剂量时也可发生出血性并发症，因此，使用利伐沙班预防心房颤动血栓栓塞便显得具有重要意义 。
2 、静脉血栓和急性冠脉综合征二级预防
利伐沙班已经在加拿大和欧盟获得上市批准 ，并且正在静脉血栓患者二级预防、防治心房颤动和急性冠脉综合征等领域中进行新的临床试验 。此外，急性冠脉综合征二级预防已出新成果，一项ATLAS研究结果在美国心脏协会学术会议上发布，并在《新英格兰医学杂志》上同期发表 。假若这些研究能够取得成功，将为更多有适应证的患者能得到方便、安全而有效的抗凝预防和治疗。
3、骨科术后静脉血栓形成的预防
3.1 、对全髋关节成形术后静脉血栓栓塞的影响
一项IIa期随机 、开放性、剂量递增的研究中,对548名髋关节置换术后患,比较口服利伐沙班(215～30mg,bid)和应用依诺肝素(40mgqd)的疗效。主要疗效终点[DVT、非致死性肺栓塞(pulmonary embolism, PE)及全因死亡率]在服用215、5、10 、20和30 mg利伐沙班的患者中分别为15%、14%、12%、18%和7%,而依诺肝素组为17%。患者使用215～30 mg的利伐沙班后,术后大出血率分别为018% 、212% 、213%、415%和514%,依诺肝素组为115%,无明显的统计学差异(P<0105) 。利伐沙班剂量较高时,出血的危险显著增加 。
调节骨科手术患者凝血机能,降低深静脉血栓形成和肺栓塞风险(regulation of coagulation in orthopedic surgery to reduce the risk of DVT and pulmonary embolism, RECORD)是一项多中心、随机、活性对照、双盲的国际性III临床研究 。RE-CORD 1和2分别是延长疗程的利伐沙班与依诺肝素,以及延长疗程的利伐沙班与短疗程依诺肝素,对全髋关节成形术后静脉血栓栓塞预防作用的比较 。前者治疗持续35 d,后者依诺肝素仅预防应用10～14d。RECORD 1首次证实,利伐沙班可有效防治髋关节置换术后血栓形成 。RECORD 2表明,与依诺肝素短期用药相比,利伐沙班长期应用可更有效的预防全髋关节成形术后静脉血栓栓塞 。
3.2、对全膝关节成形术后静脉血栓栓塞的影响
一项IIa期针对366名膝关节置换患者的剂量范围研究中,比较口服利伐沙班(215～30mg,bid)与皮下注射依诺肝素(30mg,bid)的效果,得到与髋关节置换术研究相似的结果 。
RECORD3旨在比较利伐沙班10mg和依诺肝素40mg每日一次对全膝关节成形术患者的疗效和安全性。两者均连用10～14d。随机纳入2531名患者。利伐沙班组患者有9.6%达到主要疗效终点,依诺肝素组18.9%达到(相对危险度降低49%;P<0.001)。利伐沙班对减少严重VTE更有效,可使相对危险度降低62%。利伐沙班组症状性VTE发生率低于依诺肝素组。大出血和一般出血的发生率在利。沙班组(0.6%)和依诺肝素组(0.5%)相似,其他不良事件的发生率也相似。治疗期间利伐沙班组无死亡或非致死性PE发生,依诺肝素组有2例死亡和4例非致死性PE 。研究证明,利伐沙班预防全膝关节成形术后VTE的疗效优于依诺肝素,且出血率低。
3.3、利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞事件的疗效与安全性研究——中国人群亚组分析
在择期行全髋关节置换术的患者中,将延长疗程的预防方案(利伐沙班10mgqd,31～39d)与短期疗程的预防方案(依诺肝素40mgqd,10～14d)进行比较 。结果显示:应用利伐沙班延长疗程的血栓预防方案较短期疗程的依诺肝素对静脉血栓栓塞事件的预防更有效,在中国亚组人群中结果亦是如此 。利伐沙班达到了预设的主要和次要疗效终点,安全性好,两组结果相当。严重出血并发症的危险没有增加 。中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群结果完全一致 。
在择期行全膝关节置换术的患者中,利伐沙班(10mgqd,10～14d)对静脉血栓栓塞事件的预防作用优于依诺肝素(40mgqd,10～14d),两组出血发生率低且相当 。中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群结果相一致。
4、药物不良反应
利伐沙班不良反应较少,患者耐受良好。与其他任何一种抗凝药物一样,利伐沙班也会引起出血,其发生几率前文已作详细论述。利伐沙班口服通过肝脏代谢,对肝脏功能有一定影响。在一项安全性研究分析中,对604例患者比较利伐沙班和华法林的肝脏毒性。ALT血浓度超过正常范围上限的3倍在利伐沙班组为1.9%～4.3%,在华法林组为21.6% 。50%的患者在开始服用利伐沙班的前21d内ALT升高,21d后利伐沙班组降至1.9%,华法林组降至0.9% 。
国内申报情况 ：
2009年国家局批准了原研Bayer Schering Pharma的利伐沙班片进口。另外，2013.7.29齐鲁制药有限公司申请利伐沙班原料，国家局已经受理，受理号CXHS1300160，暂未见其他企业申报。
国内销售及市场前景：
据IMS统计，本品2010年销售额为4500万元 ，2012年增至2.2亿元，平均增长率120%。欢迎对此产品有兴趣的厂家跟我司洽谈技术转让事宜。
研究进展 ：
已完成原料工艺及杂质研究，完成制剂处方研究 ，溶出曲线与原研一致。对此项目感兴趣的企业可以和我公司联系。
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